Abstract
Bakgrunn
Icotinib hydrochloride er en roman epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) tyrosin kinase inhibitor (TKI) med preklinisk og klinisk aktivitet i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Dette retrospektiv analyse ble utført for å vurdere effekten av icotinib på pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Metoder
82 sammenhengende pasienter behandlet med icotinib som først (n = 24 ) eller andre /tredje linje (n = 58) behandling ved tre sykehus i Nanjing ble inkludert i vår retrospektiv forskning. De Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) ble brukt til å vurdere tumorrespons og progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble evaluert av Kaplan-Meier metoden.
Resultater
Median PFS var 4,0 måneder (95% KI 2,311 til 5,689). Median OS var 11,0 måneder (95% KI 8,537 til 13,463) i dette kullet. Median PFS for første og andre /tredje linje var 7,0 måneder (95% KI 2,151 til 11,8) og 3,0 måneder (95% KI 1,042 til 4,958), henholdsvis. Median OS for første og andre /tredje linje var 13,0 måneder (95% KI 10.305-15.695) og 10,0 måneder (95% KI 7,295 til 12,70), henholdsvis. Hos pasienter med EGFR mutasjon (n = 19), icotinib reduserte risikoen for progresjon (HR 0,36, 95% KI 0,18 til 0,70,
p
= 0,003) og død (HR 0,10, 95% KI betydelig 0.02- 0,42,
p
= 0,002) sammenlignet med de EGFR status ukjent (n = 63). De vanligste bivirkningene var kviselignende utslett (39,0%) og diaré (20,7%).
Konklusjoner
Icotinib er aktiv i behandling av pasienter med NSCLC både i første eller andre /tredje linje, særlig i de pasienter som hadde EGFR mutasjoner, med en akseptabel bivirkningsprofil
Citation. Chen X, Zhu Q, Liu Y, Liu P, Yin Y, Guo R, et al. (2014) Icotinib er en aktiv behandling av ikke-småcellet lungekreft: En retrospektiv studie. PLoS ONE 9 (5): e95897. doi: 10,1371 /journal.pone.0095897
Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 17. desember 2013, Godkjent: 01.04.2014; Publisert: May 16, 2014
Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble delvis støttet av Program for utvikling av innovativ forskning Teams, ved Jiangsu-provinsen Clinical Science and Technology Projects (Clinical Research Center, BL 2.012.008), og ved Priority Academic Program Utvikling av Jiangsu høgskolerådet (PAPD) og ved Provincial Initiative Program for Excellency Disciplines, Jiangsu-provinsen i Kina. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
epidermal-vekstfaktor-reseptor (EGFR) er en del av et signalveien som regulerer tumorcellevekst, invasjon, angiogenese, metastase, og apoptose [1]. EGFR-tyrosin-kinase-inhibitorer (TKI) kan hemme tumorceller ved å blokkere EGFR-signalisering via binding til ATP-bindingsstedet på tyrosin kinase domene av EGFR. Aktiverende EGFR mutasjoner er funnet i ca 60% av lungekreft adenokarsinomer i østasiatiske befolkningen og nonsmoker eller tidligere lys røyker [2]. Tallrike fase III-studier har vist at EGFR TKI slik som gefitinib eller erlotinib ha sterk anti-tumoraktivitet og øke overlevelsen hos pasienter med NSCLC husing aktiverende EGFR mutasjon ikke bare i andre og tredje linje [3], [4], [5], men også i første linje [2], [6], [7] og vedlikeholdsbehandling [8], [9], [10].
Icotinib hydroklorid er en ny type lite molekyl EGFR-TKI, utviklet og patentert av Zhejiang BetaPharma Co., Ltd (Hangzhou, Zhejiang, Kina, patent WO2003082830). Dets kjemiske navn er 4 – ((3-etynylfenyl) amino) -6, 7-benzo-12-krone-4- kinazolin-hydroklorid. Molekylformelen er C22H21N3O4-HCl, med en liten molekylvekt på 427,88. Prekliniske studier viste at icotinib er en potent og spesifikk EGFR TKI.
in vitro, etter icotinib kunne gi en betydelig inhibere EGFR-tyrosinkinase-aktivitet ved en konsentrasjon på 0,5 uM inkludert EGFR (91%), EGFR (L858R) (99%), EGFR (L861Q) (96%), EGFR (T790M) (61%) og EGFR (T790M, L858R) (61%) [11]. I EGFR-muterte lungecancercellelinjer (PC-9 og HCC827), viste icotinib lignende anti-tumoreffekt sammenlignet med gefitinib [12].
In vivo
, icotinib sterkt hemmet tumorvekst i flere xenograft modeller i en doserelatert måte [11].
To fase I studier evaluerte sikkerhet og toleranse av icotinib hos kinesiske pasienter med NSCLC og andre faste tumorer [13], [14]. Vanligvis viste icotinib gunstig sikkerhet og toleranse. Mild og reversibel utslett, diaré og kvalme var de viktigste uønskede hendelser. Spesielt var positive anti-tumor aktivitet observert hos pasienter med avansert NSCLC. En dose på 125 mg eller 150 mg hver 8. time /dag ble anbefalt for fase II /III-studier.
En randomisert, dobbeltblind fase III studie [15] ble gjennomført for å sammenligne effekt og sikkerhet av icotinib med gefitinib hos NSCLC pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi (ICOGEN) [16]. Totalt 399 pasienter med avansert NSCLC som hadde progrediert etter en eller to linjer med kjemoterapi ble randomisert til å få icotinib (n = 200, 125 mg hver 8. time) eller gefitinib (n = 199, 250 mg qd). Sammenlignet med gefitinib, icotinib gitt lik median progresjonsfri overlevelse (PFS, icotinib vs. gefitinib: 4,6 måneder versus 3,4 måneder, HR 0,84, 95% KI 0,67 til 1,05) og median total overlevelse fordel (OS, icotinib vs. gefitinib: 13.3 måneder vs. 13,9 måneder, HR 0,90, 95% KI 0,79 til 1,02). Som med gefitinib, biomarkør analyse viste at EGFR mutasjonsstatus var den sterkeste prediktor for icotinib. PFS hos pasienter behandlet med icotinib var 7,8 måneder i EGFR muterte gruppen og 2,3 måneder i EGFR villtype befolkningen.
Basert på oppmuntrende resultater av ICOGEN rapportert i ASCO årsmøtet i 2011 ble icotinib godkjent for andre eller tredje linje behandling av avansert NSCLC av staten Food and Drug Administration of China. Gefitinib og erlotinib har vist god effekt som førstelinjebehandling i klinisk selekterte pasienter, mens icotinib har lignende molekylstruktur med gefitinib og erlotinib. I tillegg er icotinib mye billigere enn gefitinib eller erlotinib i Kina. Dermed icotinib var også et alternativ valg for førstelinjebehandling i klinikken. Her har vi retrospektivt analysert effekten av icotinib om behandling av avansert NSCLC pasienter som første linje eller andre /tredje linje behandling i klinisk praksis.
Pasienter og metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av de tre sykehusene anmeldelse Forum: den første og andre Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, og Jinling Hospital of Nanjing University School of Medicine. Pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Pasienter
Vi gjennomførte en retrospektiv søk av de medisinske poster i første og andre Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, og Jinling Hospital of Nanjing University School of Medicine, fra juli 2011 til februar 2013. Justert for pasienter fikk icotinib som videre eller senere linjer behandling og de som kliniske data ikke var tilgjengelig, 82 pasienter som fikk icotinib som første linje (n = 24) eller andre /tredje linjen (n = 58) behandling ble inkludert i vår retrospektiv søk. Alle disse pasientene fikk oral icotinib ved en dose på 125 mg hver 8. time /døgn kontinuerlig helt til en sykdomsprogresjon (radiografisk eller åpenbar klinisk) eller alvorlig toksisitet ble observert. Ingen andre kjemoterapeutiske legemidlet ble administrert samtidig med icotinib behandling.
Vurdering av effekt og bivirkninger
Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) ble brukt til å evaluere tumorrespons [17] . Evalueringen var fra pasientenes opprinnelige medisinske poster og i noen usikre tilfeller, ble gjen evalatued av to radiolog (H.L Y.J, røntgenavdelingen i First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University). Objektiv respons omfatter komplett respons (CR) og partiell respons (PR). Sykdomskontroll ble definert som CR, PR eller stabil sykdom (SD). Vanligvis etter start med icotinib ble den første evalueringen utføres på en måned, og deretter vurderes annenhver måned eller ved klare tegn på progresjon. PFS ble definert som perioden fra den første administrasjon av icotinib til tumorprogresjon eller død uansett årsak (beregnet etter hendelsen inntraff først). OS ble definert som spennet mellom starten av icotinib og dødsdato. Bivirkninger ble vurdert i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger av National Cancer Institute (versjon 3.0) [18]. Kliniske data og resultater ble samlet av pasientens medisinske poster søk, rådgivning legene i kostnad, intervju i klinikken og telefonsamtaler til pasienter eller pårørende.
Statistical Analysis
chi-kvadrat (χ2) test ble brukt for mellom grupper sammenligninger av responsrate og sykdomskontrollrate på et signifikansnivå på 5% (α = 0,05, tosidig). PFS og OS ble oppnådd ved bruk av Kaplan-Meier metoden. Log-rank test ble brukt for å sammenligne betydningen mellom gruppene. Multivariat Cox-regresjon modellen ble også brukt til å oppdage fareforhold. SPSS programvarepakke (SPSS 17.0 Inc., Chicago, IL, USA) ble brukt.
Resultater
Pasient Kjennetegn
I alt 82 pasienter som fikk icotinib som først ( n = 24) eller andre /tredje (n = 58) behandling ble inkludert i denne retrospektive analysen. Median alder av befolkningen var 64 år. Alle pasientene var kinesisk. De fleste pasientene var ikke-røykere, hadde adenokarsinom, stadium IV sykdom og relativt lav ytelse status (tabell 1). EGFR sensitive mutasjon ble funnet hos 19 pasienter (8 i første linje og 11 i andre /tredje linje), mens ukjent i de resterende tilfellene. Dette kan skyldes mangel på riktig vev og noen pasienter var motvillige til å motta genetisk testing. Fem pasienter hadde diagnosen hjernemetastaser før de fikk icotinib. I de andre /tredje linjer undergruppe, ble de mest brukte kjemoterapiregimer for første /andrelinjebehandling pemetrexed + cisplatin /carboplatin, paclitaxel + cisplatin /carboplatin, docetaxel + cisplatin /carboplatin og gemcitabin + cisplatin. To pasienter fikk gefitinib som førstelinjebehandling.
responsrate
CR, PR og SD for hele gruppen var 1%, 22% og 41%, henholdsvis en 65 % samlet sykdomskontrollrate. Tolv av 19 pasienter (63%) som bærer EGFR mutasjon opplevde en objektiv respons, som var signifikant høyere enn hos pasienter med EGFR status ukjent (7 ut av 63, 11%). Høyere responsrater ble observert i EGFR mutasjonspositive pasienter i første samt andre /tredje linje, mens en høyere sykdomskontrollrate ble bare sett i den første linjen undergruppe (tabell 2).
Progression- overlevelse og total overlevelse
Median progresjonsfri overlevelse for de 82 pasientene var 4,0 måneder (95% KI 2,311 til 5,689). Pasienter som bærer EGFR mutasjon hadde en betydelig lengre PFS (9,0 måneder, 95% KI 3,661 til 14,339) enn de med EGFR status ukjent (3,0 måned, 95% KI 2,284 til 5,151,
p
= 0,001) eller hele populasjon (
p
= 0,014) (Figur 1-1). Median progresjonsfri overlevelse var 7,0 måneder (95% KI 2,151 til 11,849; Figur 1-2) i første linje undergruppe og 3,0 måneder (95% KI 1,042 til 4,958, Figur 1-3) i andre /tredje linjer undergruppe. Konsekvent, pasienter med EGFR sensitive mutasjon hatt lenger PFS både i første linje (
p
= 0.020) og i andre /tredje linje undergrupper (
p
= 0,034) sammenlignet med de som EGFR status var ukjent. Multivariat analyse ved hjelp av Cox regresjonsmodellen viste at icotinib betydelig redusert risiko for progresjon hos pasienter med EGFR mutasjon sammenlignet med EGFR status ukjent (HR 0,36, 95% KI 0,18 til 0,70,
p
= 0,003). Hos pasienter med EGFR mutasjon icotinib viste redusert risiko for progresjon i første linje undergruppe, (HR 0,21, 95% KI, 0,05 til 0,97,
p
= 0,046), mens ubetydelig /trenden med risikoreduksjon i andre /tredje linje undergruppe (HR 0,51, 95% KI 0,24 til 1,07,
p
= 0,073).
1-1 viser PFS hos alle pasienter i denne studien, 1-2 viser PFS i første linje undergruppe, 1-3 viser PFS i andre /tredje linje undergruppe.
2-1 viser OS på alle pasientene i denne studien, 2-2 viser OS i første linje undergruppe, 2-3 viser OS i andre /tredje linje undergruppe.
Median total overlevelse for alle pasienter var 11,0 måneder (95% KI 8,537 til 13,463, figur 2-1). I samsvar med resultatene i PFS, pasienter med EGFR mutasjon hadde statistisk lenger OS (ikke oppnådd) enn de med EGFR status ukjent (Mos 9,0 måneder, 95% KI 7,207 til 10,793,
p
= 0.000) eller hele populasjon (
p
= 0,001). Dette overlegenhet ble konsekvent observert både i første og andre /tredje linje undergrupper. Median total overlevelse var 13,0 måneder (95% KI 10.305-15.695,) i førstelinjebehandling undergruppe (figur 2-2), og 10,0 måneder (95% KI 7,295 til 12,70) i andre /tredje linjen (Figur 2- 3). Multivariat analyse viste at icotinib betydelig redusert risiko for død i EGFR mutasjon pasienter (HR 0,10, 95% KI 0,02 til 0,42,
p
= 0,002). Denne betydelige reduksjonen ble funnet både i første linje (HR 0,27, 95% KI 0,10 til 0,87,
p
= 0,032) og andre /tredje linje undergrupper (HR 0,18, 95% KI 0,04 til 0,75,
p
= 0,018).
Bivirkninger
narkotika~~POS=TRUNC relaterte~~POS=HEADCOMP bivirkninger ble registrert hos 61 av 82 pasienter (74,3%, Tabell 3). De vanligste bivirkningene var hud-relaterte hendelser og diaré. Forekomsten av kviselignende utslett og diaré var henholdsvis 39,0% og 20,7%. Andre vanlige bivirkninger inkluderer tørr hud, oral sår, kvalme, trøtthet, forhøyet ALAT /ASAT, og leukopeni. Men de fleste av bivirkningene var grad 1 eller 2, og bare to klasse 3 kviselignende utslett ble registrert. Nei mulig narkotikarelatert interstitiell lungesykdom og narkotikarelaterte dødsfall ble notert og ingen pasienter hadde dosereduksjon på grunn av bivirkninger. De to pasienter med grad 3 utslett nektet å redusere dosen av icotinib, og symptomene var lette gjennom symptomatisk behandling.
Diskusjoner
Siden utseendet på gefitinib og erlotinib, en roman TKI inhibitor, icotinib, har nylig vist effekt i NSCLC [16]. Denne relativt liten retrospektiv studie av en roman EGFR-hemmer, icotinib, i uselekterte NSCLC pasienter fra tre sykehus viste en oppmuntrende sykdomskontrollrate (65%), progresjonsfri overlevelse (4,0 m) og total overlevelse (11,0 m). Vi observerte at en stor andel av pasientene som svarte på icotinib og lengre PFS ble observert hos pasienter med EGFR mutasjon. Selv om OS hos pasienter med EGFR mutasjon ikke var nådd, var det statistisk lengre enn det hos pasienter med EGFR status ukjent. Disse resultatene tyder på aktiviteten av icotinib i ikke-småcellet lungekreft, og robust aktivitet av icotinib hos pasienter med EGFR-mutasjonen.
I den andre /tredje linje subsett (n = 58), PFS var 3,0 m for alle pasienter, 9,0 m for EGFR mutasjon pasienter og 3,0 m for EGFR status ukjente pasienter. OS var 10,0 for alle pasienter, mens OS for EGFR mutasjon pasienter ikke ble nådd. Disse resultatene var like med de som er rapportert i ICOGEN. I ICOGEN studien ble pasienter med NSCLC som progrediert etter en eller to linjer med chemotherapies randomisert til å få icotinib (150 mg tre ganger daglig) eller gefitinib (250 mg qd). I icotinib gruppen, median PFS var 4,6 m for alle pasienter og 7,8 m i pasienter med EGFR mutasjon, og OS var 13,3 måneder, kan sammenlignes med resultatene av gefitinib gruppe [16], [19]. Gefitinib og erlotinib har blitt mye testet som andre /tredje linje behandling for lungekreft i en serie av prospektive studier, som interesse [3], ISEL [5], TITAN [4] og BR 21 studie [20]. PFS av tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) gruppene i disse studiene varierte fra 6,3 uker til 3,3 måneder, og OS varierte fra 5,3 til 7,6 måneder. Vår retrospektiv studie, basert på den virkelige klinisk praksis, sammen med resultater fra ICOGEN, viste at icotinib produsert en tilsvarende fordel med gefitinib eller erlotinib, og antydet at det kunne være et alternativ valg for pasienter i andre /tredje linje behandling.
i første linje undergruppe, PFS og OS var 7,0 m og 13,0 m for alle pasienter, 2,0 m og 11,0 m for EGFR status henholdsvis ukjente pasienter. PFS og OS for EGFR mutasjons pasientene var ikke moden. Foreløpig rapporterer ingen andre studien ble effekten av icotinib som førstelinjebehandling. Tre pågående prospektive studier vil gi mer informasjon om aktiviteten til icotinib i første linje (NCT01646450, NCT01665417, NCT01719536). Pasientene i vår studie var alle asiatiske, 96% av dem hadde adenokarsinom, 63% var kvinner, og 58% var ikke-røyker. Disse kliniske trekk tyder på at det kan være en relativ høy grad av EGFR mutasjon. PFS i denne studien var svært likt med at hos pasienter behandlet med gefitinib i IPASS studie [2], som inkluderte pasienter med klinisk anriking av EGFR mutasjon, inkludert østasiatiske, kvinnelig, ikke-røyker eller lys røyker og adenokarsinom. Sammenlignet med disse dataene i gefitinib og erlotinib studier, PFS og OS i denne studien var tallmessig bra, med tanke på at det var 55 pasienter (67,1%) hadde en PS ≥2 i denne populasjonen. Imidlertid bør man være oppmerksom på at dette er en retrospektiv studie og vurderingen skjevhet forårsaket av kliniske leger kan eksistere mens de ovennevnte studier på gefitinib og erlotinib var alle prospektive randomiserte kontrollerte studier. I tillegg har antall tilfeller i denne studien var liten, og dermed kan resultatene bli sterkt påvirket av enkeltsaker, særlig de med EGFR aktive mutasjon.
EGFR mutasjon er en prognostisk faktor uavhengig av behandling med EGFR TKI [21] eller kjemoterapi [22]. Videre er det også den sterkeste prediktiv faktor for effekten av EGFR TKI [2], Tilsvarende, i denne studien, betydelig bedre responsrater og overlevelse resultater ble notert hos pasienter med EGFR mutasjon, sammenlignet med de med EGFR status ukjent, i både første linjen og andre /tredje linjer undergrupper. Ren Guanjun et al [23] analysert sammenhengen mellom EGFR mutasjoner og effekt av icotinib hos pasienter som deltok i en fase I-studie, viste resultatene at EGFR ekson 19 slettinger og exon 21 punktmutasjon er prediktive biomarkører for respons på icotinib hydroklorid som andre linje eller påfølgende behandlingslinjer. I ICOGEN studien, PFS og OS var lengre i pasienter med EGFR-mutasjon (7,8 m og 20,9 m, henholdsvis) enn de med EGFR mutasjon-negative (2,3 m og 7,8 m, henholdsvis). Dermed er EGFR mutasjonsstatus den sterkeste prediktor for å identifisere hvilke pasienter som er mest sannsynlig å dra nytte icotinib. Basert på disse resultatene og tidligere bevis fra gefitinib og erlotinib bør EGFR mutasjon påvises når de vurderer bruk av icotinib.
De bivirkningene i denne studien var lik med de som ble observert i ICOGEN studien, mens tallmessig mindre enn de med gefitinib [2], [24], [25] og erlotinib [6], [26]. Selv om hud relaterte hendelser og diaré var vanlig, de fleste av hendelsene var grad 1, og ingen pasienter nødvendig dosereduksjon. Men de tilgjengelige data for både effekt og sikkerhet av icotinib er begrenset, og flere studier er nødvendig for å ta rollen som icotinib i behandling av ikke-småcellet lungekreft. Foruten ICOGEN studien, 13 prospektive studier om icotinib er nå aktive.
Nøkkelen svakhet med denne rapporten er dens tilbakevirkende natur. Evalueringen av effekt og toksisitet ble ikke forhåndsdefinert. En annen svakhet er at prøven var liten, spesielt for den første linjen delsettet. I tillegg er kun en liten del av pasientene hadde EGFR status kjent både i første og andre /tredje linje.
I sammendrag, en roman TKI, icotinib viste klinisk meningsfull aktivitet i behandling av pasienter med lunge adenokarsinom, særlig hos pasienter huse EGFR mutasjoner, med en akseptabel bivirkningsprofil. Resultatene av de pågående forsøkene på icotinib vil gi mer bevis for verdien av icotinib i behandling av NSCLC.
Takk
Vi takker pasientene og deres familier for deres støtte til dette arbeidet. Vi takker kolleger i røntgenavdelingen for sitt arbeid med imaging (H.L Y.J)
