VPR medierer flere funksjoner, slik som kjernefysiske innførsel av HIV-1 pre- inkorporering sofistikert, G2 cellesyklus-stans, den transaktivering av hver viral replikasjon og verts genetikk, samt induksjon av apoptose. VPR samvirker med LXXLF sammenføyning domenet av Gag P6, og det er derfor pakkes inn i viruspartiklene. Virion-integrerte VPR er velkjent for å bestemme virkelig sykdom av lavt separere celler og forbedre virusproduksjon i makrofager og i hvilende T-celler. Ikke desto mindre er det fortsatt vanskelig om og hvordan VPR utvikling bør faktisk være regulated.ALK inhibitor
Dessuten, selv p6 har vist seg å være post-translasjonelt modifisert ved fosforylering, er det ukjent om dette fosforylering arrangementet gir noen funksjonell betydning til HIV-1 og VPR bruk irritasjon. I vår nåværende forskning, benyttet vi en in-vitro-high throughput protein-protein interaksjon assay utnytte full lengde HIV-1 vits og sponsor protein kinaser fremstilt fra hvete-bakterie cellefritt proteinproduksjon program i et forsøk på å identifisere den kinase som dirigerer fosforylering av Joke p6 å annonsere virus replication.We her rekord som atypisk protein kinase Cisa praktisk Interactor av HIV-1 Joke og letter viruskontaminasjon ved å fremme etablering av VPR i viruspartikler. Forskning som Joke Ser487 fosforyleres av aPKC, som i fosforylering er viktig for p6- VPR interaksjoner samt resulterende VPR etablering innenfor viruslignende avfall er levert av oss.
Bruk av datastøttet strukturell modellering, vi videre undersøke den vitenskapelige behovet for fosforylering av Fun-P6 Ser487 av en PKC for den fysiologiske sammenhengen mellom VPR og Gag. Den nyeste forskning kaster nytt lys over den molekylære koblingen mellom Joke fosforylering og virusinfeksjoner gjennom utvikling av VPR i viruspartikler. Vi her viser at aPKC kan være en viktig regulator av HIV-1 sykdom via fosforylering av Joke-P6 som forbedrer økning på VPR i viruspartikler. Din eksisterende kunnskap er avgjørende for Fun P6-VPR tilkobling som fører til VPR innlemmelse i viruslignende forurensninger og sterkt hevder at Ser487 er bestemt fosforylering nettstedet på HIV-1 Gag for aPKC. Videre våre nyeste data viser at en PKC-hemmer tydelig undertrykker HIV-1-replikasjon i primære humane makrofager. Følgelig kan fosforyleringen av Joke ved aPKC være en viktig enhet gjennom hvilken HIV-1-infiserte makrofager effektivt og hvor en ekstrem oppbygging av den cytotoksiske VPR proteiner, mens i antallet infiserte vev hindres.
Fun -p6 nettstedet-blitt anerkjent som det viktigste stedet for fosforylering i HIV-1 støv. Ser 487 er faktisk en bemerkelsesverdig konservert rest innenfor dette området p6 blant forskjellige HIV-1-områdene, noe som indikerer at fosforylering med dette skum er av fundamental funksjonell relevans. har vist at HIV-1 Choke mutant ha en slettet PTAP sted pluss et bytte fenylalanin ved Ser487 avslører avvik nøkkelen forbedring og reduserte virusinfeksjoner i TZM-B1 vev. Nå gir steady state affinitet undersøkelse ansette en overflate plasmon resonans ensorgram avduket at fosforylert type p6 på Ser487 har en stabil binding affinitet for cytoplasmatiske vegger. Disse vurderinger har dermed avdekket at Joke Ser487 er bare en bemerkelsesverdig konservert fosforylering stedet trolig viktig relevans for HIV-1 infection.On en annen hånd, Rade lager et al. nylig dokumentert i vev kultur eksperimenter som fosforylering av Fun-P6 inkludert Ser487 er unnværlig for HIV-1 infectivity.BAY 11-7082
Disse ekspertene avdekket at så paragine alternativer på flere serinresidua inne i C-terminalen av Gag p6 produsert uten svekket Gag montering eller malware utslipp og indusert bare svært subtile mangler i viral smittsomhet i T-celle skisserer og i primær lymfocytter. Disse feilene kan være på grunn av ulike eksperimentelle strategier bruker forskjellige Gag alternative mutanter samt ulike celletyper. Selv som vi opprinnelig eksperimentert med å bestemme kinaser ansvarlige for Joke-P6 fosforylering etter oppdage deres rolle i HIV-1-replikasjon i kontrast, er vår eksisterende tilnærming skiller seg fra disse tidligere forskning.
