Abstract
Interleukin-10 (IL-10 ) er et multifunksjonelt cytokin som deltar i utvikling og progresjon av ulike maligne svulster. Til dags dato, ble det gjennomført en rekke case-control studier for å påvise sammenhengen mellom
IL-10
-592C En polymorfisme og kreftrisiko hos mennesker. Men resultatene fra disse studiene på foreningen fortsatt motstridende. I et forsøk på å løse denne uenigheten, utførte vi en meta-analyse basert på 70 case-control studier fra 65 artikler, inkludert 16 785 krefttilfeller og 19 713 kontroller. Vi brukte odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for å vurdere styrken av foreningen. De samlede resultatene antydet at den varianten homozygot genotype AA av
IL-10
-592C En polymorfisme var assosiert med en moderat redusert risiko for alle krefttyper (OR = 0,90, 95% CI = 0,83 til 0,98 for homozygot sammenligning OR = 0,92, 95% CI = 0,86 til 0,98 for recessive modell). I lagdelte analyser, forble risikoen for studier av røykerelatert kreft, asiatiske populasjoner og sykehusbaserte studier. Disse resultatene antydet at
IL-10
-592C En polymorfisme kan bidra til kreft mottakelighet, spesielt i røyke-relatert kreft, asiater og sykehusbaserte studier. Videre studier er nødvendig for å bekrefte forholdet
Citation. Ding Q, Shi Y, Vifte B, Fan Z, Ding L, Li F et al. (2013)
Interleukin-10
Arrangøren polymorfisme rs1800872 (-592C A), bidrar til kreft Følsomhet: Meta-Analysis av 16 785 Cases og 19 713 kontroller. PLoS ONE 8 (2): e57246. doi: 10,1371 /journal.pone.0057246
Redaktør: Gregory Tranah, San Francisco Coordinating Center, USA
mottatt: 07.12.2012; Godkjent: 15 januar 2013; Publisert: 27 februar 2013
Copyright: © 2013 Ding et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et stort folkehelseproblem i verden. . Bevis støtter en viktig rolle for genetikk ved fastsettelse risiko for kreft. Assosiasjonsstudier er aktuelle for å søke mottakelighet gener involvert i kreft [1].
Interleukin-10 (IL-10) er et multifunksjonelt cytokin som deltar i utvikling og progresjon av ulike maligne svulster [2]. Det har anti-inflammatoriske og immunundertrykkende aktiviteter, inkludert evnen til å nedregulere ekspresjon av makrofag kostimulerende molekyl. Virkningen av IL-10 på makrofagfunksjonen ser ut til å spille en rolle i veksten av blodkar, som undersøkelser har vist at IL-10 kan bidra til regulering av angiogenese i mange typer tumorer [3], [4]. Som et immunosuppressivt molekyl slik svulst å unnslippe fra immunovervåkning, kan IL-10 virker som en potensiell svulst promoter som resulterer i en mer aggressiv oppførsel av maligne celler. Omvendt, på grunn av dets immun-stimulerende og anti-angiogene egenskaper, IL-10 er ment for å forhindre eller redusere veksten og fjernt spredning av tumor [5] – [7] .Det er angitt at IL-10 overekspresjon samt mangel ble funnet under forskjellige patofysiologiske tilstander, avhengig av kreft analyserte [8].
IL-10 kodes for av et gen lokalisert på kromosom 1 (1q31-1q32) [9].
IL-10
promoteren er sterkt polymorfe og tre viktige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i promoterområdet som påvirker transkripsjonen av
IL-10
budbringer-RNA og ekspresjonen av IL-10 in vitro er rs1800896 (-1082A G), rs1800871 (-819C T), og rs1800872 (-592C A) [10], [11]. Det har blitt rapportert at den -1082A G og haplotype (-1082_-819_-592) ble forbundet med differensial produksjon av proteinet i stimulerte celler, med ATA haplotype som fører til redusert IL-10 ekspresjon og den GCC haplotype økte IL- . 10 uttrykk [12]
til dags dato, ble en rekke case-control studier gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom
IL-10
-592 C A og kreftrisiko hos mennesker [13 ] – [77]. Men resultatene av disse undersøkelsene forbli i konflikt enn absolutt. Så, utførte vi den nåværende meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom
IL-10
-592 C . A og kreftrisiko
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Vi søkte på elektronisk litteratur fra Pubmed for alle relevante rapporter (siste søk oppdateringen var 16 oktober 2012), ved hjelp av stikkord: ( «interleukin-10» eller «IL-10» eller «IL10») og ( «variant» eller «variant» eller «polymorfi») og ( «cancer» eller «tumor» eller «carcinoma» eller «kreft»). Søket ble begrenset til engelskspråklige aviser. I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk i referanselistene av anmeldelser og hentet studier. Studiene ble valgt hvis det var tilgjengelig data for
IL-10
-592C En polymorfisme med kreftrisiko i en case-kontroll design inkludert retrospektive eller potensielle og nestet case-kontrollstudier. Som studier med samme populasjon av forskjellige etterforskere eller overlappende data ved de samme forfatterne ble funnet, ble de nyligste eller komplette artikler med størst antall pasienter inkludert. Studier som er inkludert i vår meta-analyse må oppfylle følgende kriterier: (i) evaluering av
IL-10
-592C En polymorfisme og kreftrisiko, (ii) bruke en case-control design (retrospektiv eller prospektiv og nested case-control) og (iii) inneholde tilgjengelig genotype frekvens. Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (i) eneste tilfellet befolkning og (ii) kopiere fra forrige publisering.
Data Extraction
To av forfatterne utvinnes alle data uavhengig samsvar med utvalgskriteriene og nådd en enighet på alle varer. I denne studien ble følgende egenskaper samlet: den første forfatterens etternavn, årstall, landbakgrunn, etnisitet, frekvenser av genotypet i saker og kontroller, kilden til kontrollgrupper (population- eller sykehusbaserte kontroller) og kreft type. For studier som inkluderte fag av ulike etniske grupper, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe når det er mulig [43]. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som europeisk, asiatisk eller afrikansk eller blandet (sammensatt av en blanding av ulike etniske grupper). I mellomtiden ble studier som undersøker mer enn én type kreft regnes som individuelle datasett bare i subgruppeanalyser av krefttype [15], [36], [39], [59]. En studie som ble kopi av forrige publisering ble ekskludert fra analysen [78]
Statistical Analysis
Styrken i foreningen mellom
IL-10
-592C En polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (cIS). Den statistiske betydningen av den samlede OR ble bestemt ved hjelp av Z-test. Samlede anslag over OR ble oppnådd ved å beregne et veid gjennomsnitt av OR fra hver studie [79]. Først estimerte vi kreftrisiko med CA og AA genotyper, sammenlignet med villtype CC homozygot, og deretter evalueres risiko forbundet med CA /AA versus CC og AA versus CC /CA, forutsatt at de dominerende og recessive effekter av variant En allel, henholdsvis. Stratifiserte analyser ble også utført ved krefttyper (hvis en krefttype inneholdt mindre enn tre individuelle studier, ble det slått sammen til «andre kreftformer «gruppe), etnisitet og kilde til kontroller. Av hensyn til muligheten for heterogenitet på tvers av studiene,
Jeg
2 ble brukt til å vurdere heterogenitet mellom studier [80]. Verdier fra enkelt studie ble kombinert bruk av modeller av både faste effekter og tilfeldige effekter [81]. Vi brukte en fast effekt modell når
Jeg
2 var lik eller mindre enn 50%, og en tilfeldig effekt-modell når
Jeg
2 var større enn 50%. I fravær av heterogeniteten, de to metodene gir identiske resultater, fordi den faste effekt-modell, ved hjelp av Mantel-Haenszel metode, går ut på at studier er samplet fra populasjoner med samme virkning størrelse, noe som gjør en justering av studien vekter i henhold til i -study varians; mens tilfeldig effekt modellen ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden forutsetter at studiene er hentet fra populasjoner med varierende effektstørrelser, beregning av studie vekter både fra inn-studie og mellom-studie avvik, tatt i betraktning omfanget av variasjon eller heterogenitet. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt til å gi diagnose av potensielle publikasjonsskjevhet [82]. Alle analyser ble utført ved bruk av Stata programvare. (Version8.0; StataCorp LP, College Station, TX), og alle testene var tosidig
Resultater
Kjennetegn på Studier
til slutt, totalt 70 studier fra 65 artikler som inkluderte totalt 16 785 krefttilfeller og 19 713 kontroller oppfylte inklusjonskriteriene (Fig. 1). Studie egenskaper er oppsummert i tabell 1. For
IL-10
-592C En polymorfisme, det var 2 studier av afrikanske etterkommere, 20 studier av asiatiske etterkommerne og 37 studier av europeiske etterkommere. I vår meta-analyse, de fleste av krefttyper var magekreft. Kreft ble bekreftet histologisk eller patologisk i de fleste studier. Fordelingen av genotype i kontrollene i studiene var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg likevekt for alle unntatt fem studier [14], [20], [21], [27], [72], som ble ytterligere testet i følsomhet analyser.
Kvantitativ Synthesis
det var en stor variasjon i A-allel frekvensen av polymorfisme blant kontrollene på tvers av ulike etnisiteter. For asiatiske populasjoner,
IL-10
-592C AA allelfrekvens var 0,87 (95% CI = 0,85 til 0,90), som var betydelig høyere enn i europeiske populasjoner (0,31, 95% KI = 0.29- 0,32,
P
0,001) (fig 2).. Totalt sett personer med AA genotype hadde en 0,90 ganger lavere kreftrisiko sammenlignet med CC genotypen (OR = 0,90, 95% CI = 0,83 til 0,98,
Jeg
2 = 18,00%). I tillegg ble signifikante hovedeffekter også observert i en recessiv modell (OR = 0,92, 95% CI = 0,86 til 0,98,
Jeg
2 = 25,80%). I en stratifisert analyse av spesifikke krefttype, vi fant også redusert risiko blant studier av røykerelatert kreft (OR = 0,77, 95% CI = 0,62 til 0,96 for AA versus CC,
I
2 = 15,80% for heterogenitet, OR = 0,87, 95% CI = 0,76 til 0,99 for CA /AA versus CC,
i
2
= 0,00% for heterogenitet). Ifølge etnisitet, betydelig redusert risiko ble også funnet blant den asiatiske befolkningen (OR = 0,79, 95% CI = 0,69 til 0,91 for AA versus CC,
Jeg
2 = 13,30% for heterogenitet, OR = 0,85, 95% CI = 0,75 til 0,97 for CA /AA versus CC,
jeg
2 = 0,00% for heterogenitet, OR = 0,87, 95% CI = 0,80-0,95 for AA versus CC /CA
jeg
2 = 34,40% for heterogenitet). I stratifisert analyse av kilden til kontrollgrupper, fant vi at variant genotyper var assosiert med en betydelig redusert risiko i sykehus-baserte kontroller i alt genetisk modell (OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99 for CA versus CC,
jeg
2 = 0,00% for heterogenitet, OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,96 for AA versus CC,
jeg
2 = 9,30% for heterogenitet, ELLER = 0,91, 95% CI = 0,85 til 0,98 for CA /AA versus CC,
jeg
2 = 0,00% for heterogenitet, OR = 0,91, 95% CI = 0,84 til 0,98 for AA versus CC /CA,
jeg
2 = 26,60% for heterogenitet). Men ingen signifikante sammenhenger ble funnet for europeiske og afrikanske befolkninger. Ifølge kilden kontroller viste ingen signifikante assosiasjoner observert i populasjonsbaserte studier (tabell 2).
Stjernene representere uteliggere.
Test for heterogenitet
i under analyse av magekreft, var det betydelig heterogenitet for recessive modell sammenligning (AA versus CC /CA:
jeg
2 = 56,60% for heterogenitet). Deretter vurderte vi kilden til heterogenitet for recessive modell sammenligning (AA versus CC /CA) av etnisitet og kilde til kontroller. Som et resultat, verken etnisitet (χ
2 = 5.06, df = 2,
P
= 0,08) eller kilde av kontroller (χ
2 = 0,01, df = 1,
P =
0,91) ble funnet å bidra til betydelig heterogenitet.
Følsomhet Analyser
sensitivitetsanalyser indikerte at to uavhengige studier av Wu
et al.
[50] ble den viktigste kilden til heterogenitet i sub-analyse av magekreft. Den heterogenitet ble effektivt redusert eller fjernet av utelukkelse av studien (AA versus CC /CA:
Jeg
2 = 46,90%). Selv om genotype fordelingen i fem studier ikke følger Hardy-Weinberg likevekt, ble de tilsvarende samlede ORS ikke vesentlig endret ved å inkludere studier. I tillegg ingen annen enkelt studie påvirket den samlede OR kvalitativt, som indikert av følsomhetsanalyser, noe som tyder på at resultatene av denne meta-analysen er stabile.
publikasjonsskjevhet
Begg trakten plott og Egger s test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Som vist på fig. 3, gjorde figurer av trakt tomter ikke avsløre noen bevis for åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Dermed ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri. Resultatene fortsatt ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (
t
= -1,38,
P
= 0,172 for CA versus CC;
t
= -0,86,
P
= 0,390 for AA versus CC;
t
= -1,99,
P
= 0,051 for AA /CA versus CC;
t
= -0,12,
P
= 0,903 for AA versus CC /CA).
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logg [OR], naturlig logaritme av odds ratio. Horisontal linje, mener effektstørrelse
Diskusjoner
Den nåværende meta-analyse undersøkt sammenhengen mellom
IL-10-592C . En
polymorfismer og kreftrisiko , basert på 70 publiserte kasus-kontrollstudier fra 65 artikler. Resultatene gitt bevis for at
IL-10
-592C En polymorfisme var assosiert med en signifikant reduksjon i total kreftrisiko. Varianten homozygot genotype AA av
IL-10
-592C En polymorfisme, var assosiert med en beskjeden, men signifikant redusert risiko i homozygot sammenligning og recessive modell. I stratifisert analyse, forble risikoen for studier av røykerelatert kreft, asiatiske populasjoner og sykehusbaserte studier. Gitt de viktige rollene til IL-10 i kreftutvikling, er det biologisk plausibelt at
IL-10
polymorfisme kan modulere risikoen for kreft.
En vanlig [ATA] haplotype er dannet av polymorfismer på posisjoner -1082, -819 og -592 i formidler av
IL-10
genet [83], [84]. Det har blitt rapportert at den -592 En variant, den -1082 En variant samt [ATA] haplotype var assosiert med lavere IL-10-ekspresjon [51], [85], [86]. Således kan det -592 En variant betraktes som en lav-produsent allel av
IL-10
genet. Forskning har vist at økt serum IL-10 nivåer kunne tilrettelegge for utvikling av svulster ved å undertrykke uttrykket av MHC klasse I og II antigener [87] og hindre tumor antigen presentasjon til CD8-cytotic T-lymfocytter. Det har blitt avdekket at homozygot
IL-10-592AA
genotype, noe som indikerer homozygosity for [ATA] haplotype, var beskyttende mot brystkreft [51]. På samme måte ble forhøyede serumnivåer av IL-10 funnet i ikke-småcellet lungecancerpasienter; Videre ble IL-10 serumnivåer vist seg å være høyere hos pasienter med metastatisk sykdom sammenlignet med de med undisseminated kreft [88]. Konsekvent, fant vi også at personer med AA genotype som viser lav produksjon av IL-10 var assosiert med en lavere risiko for kreft enn deltakere med CC genotypen i vår meta-analyse.
Tobakksrøyking er et godt etablert risikofaktor for kreft i mange organer, inkludert lungene, spiserør, munnhulen, svelget og nyre [89] – [92]. Tobakk har vist seg å påvirke immunsystemet og påvirke produksjonen av IL-10 [93]. Også studier viste at røykere har nedsatt T-lymfocytter suppressor cellefunksjon og redusert natural killer celle aktivitet sammenlignet med ikke-røykere. Videre IL10 kan beskytte tumorer ved inhibering av cytotoksisk T-lymfocytt (CTL) -mediert tumor-spesifikke cellelysering [87], [94]. Videre studier er nødvendig for å undersøke forholdet.
Våre resultater indikerer at AA variant genotype ble assosiert med redusert risiko i røyke-relatert kreft, men ikke for brystkreft, livmorhalskreft, tykktarmskreft, spiserørskreft, magekreft , melanom, lungekreft, leverkreft, Non-Hodgkin lymfom eller prostatakreft. En mulig forklaring på avviket er at kreftfremkallende mekanisme underliggende etiologi kan variere fra ulike kreft områder og at
IL-10
genetiske varianter kan spille en annen rolle i ulike kreftformer. Selv ved den samme tumorstedet, tatt i betraktning den forholdsvis lille prøvestørrelsen i noen studier og den mulige liten effekt størrelsen på denne genetisk polymorfisme til kreft, vil avviket bli åpenbare, siden noen av disse studiene kan ha tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en liten, men ekte assosiasjon. For eksempel var det bare tre studier i analysen med begrenset utvalgsstørrelse for spiserørskreft, med 456 tilfeller og 628 kontroller, slik at resultatene kan være lunefull og bør tolkes med forsiktighet.
I subgruppeanalyse av etnisitet, fant vi et bevis for sammenhengen mellom
IL-10
-592C en polymorfisme og kreftrisiko blant asiater, men ikke blant europeere eller afrikanere, noe som tyder på en mulig rolle etniske forskjeller i genetiske bakgrunn og miljøet de levde i (tabell 2). Flere bekymringer kan forklare det. Først ni av de 20 asiatiske studier undersøkt magekreft (vektet 36,68% og 42,24% i forhold til AA versus CC og AA versus CC /CA), mens bare fem av de 37 studiene fokuserte på magekreft i den europeiske befolkningen (vektet 18,02% og 18,48% i forhold til AA versus CC og AA versus CC /CA). For det andre, utbredelsen av variant allel av
IL-10
-592 C En polymorfisme blant kontrollene varierer sterkt med etnisitet. For asiatiske populasjoner,
IL-10
-592C AA allelfrekvens var 0,87 (95% CI = 0,85 til 0,90), som var betydelig høyere enn i europeiske populasjoner (0,31, 95% KI = 0.29- 0,32,
P
0,001). Andre faktorer som for eksempel ulike matchende kriterier, seleksjonsskjevhet og justering i de statistiske analysene, feilklassifisering på sykdomsstatus og genotyping metoden kan også spille en rolle. I tillegg er det bare to rapportert studier og begrenset antall pasienter var tilgjengelig for afrikansk, som begrenset oss til å oppdage stabile effekter i denne populasjonen. Ytterligere studier er garantert å ytterligere validere etnisk forskjell i effekten av
IL-10
-592C . En polymorfisme på kreftrisiko, spesielt i afrikanere
Når stratifying kilden til kontroller, en moderat styrke ble observert i sykehusbaserte kontroller, men ikke de befolkningsbaserte kontroller. Avviket kan resultere fra en differensialeffekt av utvalgskriteriene i ulike kreftformer, så vel som vekten av hver undersøkelse, som ble diktert av prøvestørrelsen i den meta-analyse. En annen grunn kan være at de sykehusbaserte studier har noen iboende utvalgsskjevheter som slike kontroller kan bare representerer et utvalg av dårlig definert referansegruppen og kan ikke være veldig representativt for studiepopulasjonen eller den generelle befolkningen, spesielt når de genotypene under etterforskning var assosiert med sykdomstilstander som de sykehusbaserte kontroller kan ha.
en av de viktigste målene i meta-analysen er å identifisere kilden til heterogenitet. I sub-analyse av magekreft, var det betydelig heterogenitet for recessive modell sammenligning. Dermed vi stratifisert studiene på magekreft i henhold til etnisitet og kilde til kontroller. Ved analyse ble det funnet at verken etnisk eller kilde av kontroller bidra til betydelig heterogenitet. Det er mulig at andre umålte egenskaper i ulike studiepopulasjoner og /eller arvet begrensninger av de rekrutterte studier kan delvis bidra til den observerte heterogenitet.
Den meta-analyse har noen styrker og begrensninger. Denne artikkelen er potensielt begrenses på flere måter. Først vår Resultatet var basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse bør gjennomføres justeres av andre faktorer som alder, kjønn, røyking og drikking status. Mangel på informasjon for dataanalyse kan forårsake alvorlig confounding bias. I tillegg mangler de opprinnelige dataene fra de inkluderte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner fordi gen-gen, gen-miljø interaksjoner og selv forskjellige polymorfe loci av det samme genet kan modulere kreftrisiko. For det andre, noen av studiene hadde en veldig liten utvalgsstørrelse, og ikke har tilstrekkelig styrke til å påvise mulig risiko for
IL-10
-592C En polymorfisme og de observerte betydelige ORS i enkelte studier av liten utvalgsstørrelse kan være falsk forening. For det tredje kan feilklassifiseringer på genotyper og sykdomsstatus påvirker resultatene fordi kvalitetskontroll av genotyping ikke ble godt dokumentert i noen studier og tilfeller i flere studier ble også bekreftet ved ikke patologi eller andre gull standardmetoder. Likevel fordeler i vår meta-analyse bør også bli anerkjent. Først den statistiske kraften av analysen ble sterkt øket, fordi et betydelig antall tilfeller og kontroller ble samlet fra forskjellige studier. For det andre, kvaliteten på case-kontrollstudier som inngår i denne meta-analysen var tilfredsstillende i henhold til våre utvelgelseskriterier. Tredje, vi gjorde ikke oppdage noen publikasjonsskjevhet som indikerer at hele sammenslåtte resultatet skal være objektive
I konklusjonen, tyder vår meta-analyse at
IL-10
-592C . En polymorfisme var assosiert med en signifikant reduksjon i total kreftrisiko, spesielt i røyke-relatert kreft, asiater og sykehusbaserte studier. Imidlertid er store studier med standardiserte objektive genotyping metoder, melde presist definerte kreftpasienter og godt matchet kontroller, spesielt i afrikanske populasjoner, med mer detaljerte individuelle og miljødata garantert å validere resultatene av vår meta-analyse.
