Abstract
Bakgrunn
Bruk av cetuximab i kombinasjon med platina (P) pluss 5-fluorouracil (F) er tidligere blitt påvist å være effektiv ved behandling av metastatisk plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN). Vi undersøkte effekten og resultatet av denne protokollen som førstelinjebehandling for pasienter med residiverende eller metastatisk sykdom. Vi evaluerte samlet overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og behandlingen toksisitetsprofilen i en retrospektiv kohort.
Pasienter og metoder
Dette studien inkluderte 121 pasienter med ubehandlet residiverende eller metastatisk SCCHN. Pasientene fikk PF + cetuximab hver 3. uke for maksimalt 6 sykluser. Pasienter med stabil sykdom som fikk PF + cetuximab fortsatte å motta cetuximab før sykdommen utviklet eller uakseptable toksiske effekter ble opplevd, avhengig av hva som skjedde først.
Resultater
Median pasientens alder var 53 (37-78) år. Pasienten kullet var 86,8% menn. Tilsetting av cetuximab til PF i residiverende eller metastatisk innstillingen gitt et OS på 11 måneder (Confidential Interval, CI, 95%, 8,684 til 13,316) og PFS av 8 måneder (KI 95%, 6.051-9.949). Den sykdomskontrollrate var 48,9%, og ORR var 23,91%. Den vanligste grad 3 eller 4 bivirkninger i PF + cetuximab regime var febril nøytropeni (5,7%), utslett (3,8%) og mucosistis (3,8%).
Konklusjoner
Resultatene av denne studien tyder på at cetuximab pluss platina-fluorouracil kjemoterapi er et godt alternativ for systemisk behandling i avanserte SSCHN pasienter. Dette regimet har et godt tolerert toksisitetsprofilen
Citation. De Mello RA, Geros S, Alves MP, Moreira F, Avezedo jeg, Dinis J (2014) Cetuximab Plus platinabasert kjemoterapi i Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: en retrospektiv studie i en enkelt omfattende europeisk Cancer Institution. PLoS ONE 9 (2): e86697. doi: 10,1371 /journal.pone.0086697
Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 16 september 2013; Akseptert: 11. desember 2013, Publisert: 06.02.2014
Copyright: © 2014 de Mello et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Ramon Andrade de Mello er en AE for PLoS ONE. Men dette betyr ikke endre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), inkludert den muntlige hulrom, nasopharynx, hypopharynx, strupehode og tunge, er det fem
th vanligste kreftformen i verden og representerer 4% av alle diagnostiserte svulster [1]. Den årlige verden Forekomsten er omtrent 500 000 nye tilfeller, og pasienter med metastatisk sykdom har svært dårlige resultater [2]. I Europa, svulster i hode og hals utgjør 139.000 nye tilfeller per år [3], [4]. Foreløpig pasienter med operabel og tidlig stadium sykdommen motta konservativ kirurgi eller strålebehandling som standard vare. Kjemoterapien med TPF (taxan, platina og fluoropirimidine) etterfulgt av strålebehandling eller cellegift eller strålebehandling er et alternativ for organbevaring i avanserte strupehodet og hypofarynks pasienter ellers krever laryngectomy [5]. I tilbakevendende /metastatisk sykdom innstilling, er det 5-årige OS rente ca 39,4% [6]. Men overlevelsen hos pasienter med hode- og nakkekreft har bare beskjedent forbedret de siste 30 årene [7]. Mange internasjonale sentre talsmann berging kirurgi som hovedalternativ for tilbakevendende SCCHN [7]. Men for pasienter uegnet for kirurgi, er platina-basert kjemoterapi ryggraden behandling [5], [8], [9]. Mange studier har vist dublett [2], [8], [10] og lett stoff [8], [11] – [13] kombinasjoner i tilbakevendende /metastaser og har vist beskjedne resultater. Epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) trasé ble vist i tidligere pre-kliniske studier for å ha en viktig rolle i SCCHN kreftutvikling ved å regulere p53 og Rb genuttrykk. p53 og Rb er regulatorer av cellesykluskontroll, celleproliferasjon og apoptose [14], [15]. Mer nylig, cetuximab, en IgG1 monoklonalt antistoff mot den ekstracellulære del av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR), ble grundig studert innen dette feltet [9], [13], [16]. Siden 2005 har flere fase I-III studier [8], [11] – [13] har vurdert cetuximab i kombinasjon med standard kjemoterapi for behandling av tilbakevendende /metastatisk SCCHN. I 2008 Vermoken
et al. Product: [3] publiserte resultatene av en interessant fase III studie som viste forbedrede utfallet resultater med en kombinasjon av cetuximab med platina pluss 5-fluourouracil (5-FU) i behandling av avansert SCCHN pasienter. Disse resultatene førte til godkjenning av dette regimet i Europa og USA. Heri, rapporterer vi resultatene av en retrospektiv studie med det primære endepunktet for å vurdere resultatene i en søreuropeisk omfattende kreft institusjon. Vi analyserte total overlevelse (OS) og progresjon-fri-overlevelse (PFS) etter tilsetning av cetuxumab til en platina pluss 5-FU diett. De sekundære endepunkter i denne studien var å vurdere behandlingsrelaterte-toksisitet og sykdomskontroll.
Pasienter og metoder
Design
Vår studie ble utført fra januar 2010 til 2013 januar på Central Comprehensive Cancer Hospital i Nord-Portugal: portugisisk Oncology Institute (IPO-PORTO), Porto, Portugal. Studien ble godkjent av IPO-PORTO etiske komité og ble gjennomført i henhold til Helsinkideklarasjonen. Signert skriftlig informert samtykkeskjema ble innhentet fra alle pasienter som er involvert i denne studien
Pasienter
Pasientinklusjonskriteriene var følgende:. Bekreftede histologisk diagnose av tilbakevendende /metastatisk plateepitelkarsinom av hodet og hals, alder over 18 år, ineligibility for lokal terapi, minst en lesjon som var bi-dimensjonalt målbar ved computertomografi (CT), en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus score på 0-2, og tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon. Ingen svulstvev ble vurdert for
EGFR
eller for humant papilloma virus (HPV) uttrykk. Pasienter som ikke tilfredsstilte inklusjonskriteriene ble ekskludert fra denne studien. Andre eksklusjonskriterier var kirurgi eller stråling i løpet av de siste 4 ukene, tidligere systemisk kjemoterapi med mindre det var en del av multimodal behandling for lokalavansert sykdom som hadde blitt gjennomført mer enn 6 måneder før studiestart, nasopharyngeal carcinoma og annen samtidig anticancer behandling. Data ble samlet inn fra kliniske poster på deltakeren institusjonen. Alle pasienter som er involvert i denne studien var portugisiske kaukasiere.
Behandling tidsplan diett
Valgte pasienter ble sendt til systemisk behandling med enten cisplatin (i en dose på 100 mg /m
2 kropps- overflateareal som en 2-timers intravenøs infusjon på dag 1) eller karboplatin (i et område under kurven på 5 mg per milliliter per minutt, som en 1-times intravenøs infusjon på dag 1). Pasientene fikk en infusjon av fluorouracil (ved en dose på 1000 mg /m
2 per dag i 4 dager under kontinuerlig infusjon) hver 3. uke i seks sykluser. Bruken av cisplatin eller karboplatin ble avhengig av pasientens trenings tilstand og legens valg. Cetuximab ble administrert med en startdose på 400 mg /m
2 gitt som en 2-timers intravenøs infusjon, etterfulgt av påfølgende ukentlige doser på 250 mg /m
2 gitt som 1 times intravenøs infusjon. De cetuximab infusjoner endte på minst 1 time før oppstart av kjemoterapi. Etter maksimalt seks sykluser med kjemoterapi, pasienter som hadde minst stabil sykdom fikk cetuximab monoterapi inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
endepunkter
Det primære endepunktet i studien var total overlevelse, som ble definert som perioden mellom dødsdato /siste legebesøk og dato for første gjentakelse /metastase diagnose. Progresjonsfri overlevelse ble definert som perioden mellom dato for andre gjentakelse /metastase diagnose og datoen for første gjentakelse /metastase diagnose. Det sekundære endepunktet var total responsrate (ORR), som omfattet komplett respons (CR) og partiell respons (PR). Svarene ble definert i henhold til Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [17]. Disease Control (ORR + stabil sykdom) og toksisitet profiler ble hentet fra kliniske poster i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger versjon 4.0. Pasientene ble ansett evaluert for effekt hvis de fullført minst 3 sykluser med behandling per institusjon protokoll analyse. ble vurdert av CT svulster skanne ved baseline og etter 3 sykluser med kombinasjonsbehandling (ca 12 uker fra starten av behandlingen). Hvis en pasient ikke tolererer behandlingen på grunn av grad 3 og 4 toksisitet, den viktigste tilnærmingen var å stoppe behandlingen og velge en andrelinjebehandling hvis pasienten var egnet til å motta annen behandling. Dersom pasienter kommet raskt, ble behandlingen stoppet og pasientene ble tilbudt alternative behandlingstilbud.
Statistisk analyse
De chi-squared og Wilcoxon-Mann Whitney tester ble brukt for å sammenligne frekvensfordelinger av variabler som alder, kjønn, tumorlokalisering, omfanget av sykdom, ECOG funksjonsstatus, røykestatus, histologisk type tidligere behandling, og tumor, Node, metastaser (TNM) stadium klassifisering i studiepopulasjonen. Vi analyserte OS og PFS ved hjelp av en Kaplan-Meier kurve. Alle statistiske tester var tosidig, og
p
0,05 ble ansett terskelen til statistisk signifikans. Alle data analyser ble utført ved hjelp av IBM SPSS Statistics, versjon 21.0 (Chicago, USA).
Resultater
Pasient egenskaper
Tabell 1 oppsummerer egenskapene til de 121 pasientene som er involvert i vår studie. De fleste av deltagerne var menn (86,8%). Median pasientens alder var 53 (37-78) år, og 90,9% av pasientene var under 65 år gamle. Store risikofaktorer som tobakk og høyt daglig alkoholkonsum ble også observert. De primære tumorsteder var oropharynx (18,3%), hypofarynx (20,8%), strupehode (25%) og munnhulen (31,7%). Lokalt regionale svulster var dominerende (52,3%), og histologiske typer var godt differensiert (32,5%), moderat differensiert (35%), og dårlig differensiert (32,5%). Cisplatin var den foretrukne platina terapi brukes (57,8%).
Behandling responsrater
Tabell 2 og Tabell 3 oppsummerer data på Orrs vurderes etter 3 og 6 sykluser med platina, 5 -FU og cetuximab og cetuximab vedlikeholdsbehandling. Videre Tabell 3 viser den spesifikke ORR blant platina alternativene som brukes i protokollen: cisplatin versus karboplatin. Median varighet av sykdom kontroll var 11 (0-115) uker, og stod for 48,91% av pasientene vurderes. En fullstendig reaksjon ble observert hos 6 pasienter (6,5%), og en delvis respons ble observert hos 16 pasienter (17,4%). Stabil sykdom ble observert hos 23 pasienter (25%), og sykdomsutvikling forekom hos 47 pasienter (51,08%). Median varighet av vedlikeholdsbehandling med cetuximab var 17 (0-85) uker. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller ble funnet for ORR med hensyn til platina alternativet brukes til PF + cetuximab protokollen. Imidlertid ble en trend mot bedre resultater i cisplatin gruppe bemerket (tabell 3).
Sikkerhet og toleranse
De verste grad 3 og grad 4 bivirkninger (AES ) for pasienter som ble behandlet med PF + cetuximab protokollen og for pasienter som fikk cetuximab vedlikeholdsbehandling er rapportert i tabell 4. Blant de pasientene som ble behandlet med cisplatin /5-FU + cetuximab diett, den hyppigst rapporterte bivirkninger var febril nøytropeni (6,8%), nøytropeni (6,8%), hypomagnesemi (3,4%), mukositt (1,7%) og pneumoni (1,7%). Blant pasienter som ble behandlet med carboplatin /5FU + cetuximab regime, var de vanligst rapporterte bivirkninger var hudutslett (8,7%), mukositt (6,5%), febril nøytropeni (4,3%), lungebetennelse (4,3%), anemi (3,5%) og hypomagnesemi (2,2%). Med hensyn til cetuximab vedlikehold, hudutslett var bemerkelsesverdig (6,4%) blant pasienter behandlet i vår kohort
Utfall:. Progresjonsfri overlevelse og total overlevelse
Figur 1 og Figur 2 viser resultatene for PFS og OS. Dødeligheten var 86,3% i løpet av denne retrospektiv kohort vurdering. Median oppfølgingstid var 24 måneder. Figur 1A viser PFS av alle 121 pasienter deltok i denne studien, inkludert de som ble behandlet både med cisplatin, 5-FU, cetuximab eller carboplatin, 5-FU og cetuximab. PFS var 8 måneder (95% konfidensielt intervall (CI), 6,051 til 9,949). Figur 1B gir data om platina stratifisering undergruppe PFS (cisplatin versus carboplatin): 8 (95% CI, 6,002 til 9,998) versus 8 (95% CI, 1,754 til 14,246) måneder,
p
= 0,968. Figur 2A viser OS av alle pasienter behandlet med platina (cisplatin eller karboplatin), 5-FU og cetuximab. OS var 11 måneder (95% KI, 8,684 til 13,316). I tillegg til disse resultatene, viser figur 2B OS undergrupper stratifisert etter platina behandling (cisplatin versus carboplatin). OS var 12 måneder for cisplatin (9,460 til 14,540) versus 8 måneder (3.808-12.192) for carbolatin,
p
= 0,034.
Analysen ble utført ved hjelp av log-rank test. Forkortelser: PFS står for progresjonsfri overlevelse; C står for platina (karboplatin eller cisplatin); 5-FU står for 5-fluourouracil.
Analysen ble utført ved hjelp av log-rank test. Forkortelser: OS står for total overlevelse; C står for platina (karboplatin eller cisplatin); 5-FU står for 5-fluourouracil.
Diskusjoner
Behandling av avansert SCCHN er fortsatt en utfordring for kirurger, radio-onkologer og medisinske onkologer over hele verden. En tverrfaglig planen skal være etablert i alle tilfeller å gi optimalisert tilnærminger [4]. I tilbakevendende og /eller metastatisk sykdom, har systemiske behandlinger hatt en viktig rolle i å forbedre overlevelse og livskvalitet [16]. I 2008 ble et stort fremskritt i SCCHC behandling gitt med tillegg av cetuximab til platina og 5-FU kjemoterapi [3]. Andre studier har forsøkt å vurdere alternative muligheter for å kontrollere metastatisk sykdom, slik som erlotinib, lapatinib, afatinib, rilotumumab, ficlatuziumab og ornatuzumab, men dataene er foreløpige [18] – [20]. Denne retrospektive studien var svært viktig fordi det vurderes hvilken rolle cetuximab i kombinasjon med platina fluoropirimide kjemoterapi for SCCHN i en søreuropeisk omfattende kreft institusjon. I denne studien ble 121 pasienter behandlet med dette regimet vurderes, og resultatene var lik de EXTREME studie, utført av Vermoken
et al. Product: [3] som førte til godkjenning av dette regimet. Vermoken studie vurderte 222 tilbakevendende /avansert SCCHN pasienter som gjennomgikk screening ved 81 sentre i 17 europeiske land. Cisplatin ble administrert som den opprinnelige platinabasert behandling i 149 (67%) pasienter. Median OS var 10,1 (95% CI, 8.6-11.2) måneder, og median PFS var 5,6 (95% KI, 5,0-6,0) måneder. ORR var 36% i denne pasientgruppen. Selv om vår retrospektiv studie ble utført i bare ett europeisk sentrum av prøvestørrelsen var store (121 pasienter), og med omtrent halvparten av det totale antall pasienter som er involvert i det ekstreme prøveperioden. Dermed analysen beskrevet her gir verdifulle data om hva som faktisk skjer utenfor en klinisk studie. Resultatene var helt lik de først presentert i litteraturen, til tross for en liten tendens mot en forbedret sykdomskontroll frekvens (48,9%), PFS (8 måneder) og OS (11 måneder). Dette resultatet kan forklares med etniske forskjeller mellom studiepopulasjoner. Vår studie brukte en overveiende portugisiske befolkningen, og en heterogen europeiske befolkningen var involvert i EXTREME rettssaken [15], [21] – [24]. I tillegg SCCHN svulster er rike på EGFR, noe som kan forklare den høye følsomheten til anti-EGFR terapi [25]. Tidligere studier har vist at epidermal vekstfaktor (
EGF
) 61 A /G polymorfismer er assosiert med kreft mottakelighet og EGF svulst uttrykk [26]. I Portugal, har flere studier vurdert rollen som epidermal vekstfaktor-reseptor og dens regulering med hensyn til kreft-mottakelighet for gliomer [27], magekreft [28] og lungekreft [22]. Derfor hypoteser vi at svulster av epitelial opprinnelse utviser høy EGF uttrykk i den portugisiske befolkningen, og at disse svulstene er mer følsomme for anti-EGFR agenter som cetuximab. Imidlertid bør videre studier som vurderer EGFR-ekspresjon i tumorvevet bli utført for å bekrefte vår hypotese. I tillegg er de fleste pasientene (57,8%) fikk cisplatin-baserte regimer som var forbundet med forbedret OS sammenlignet med karboplatin-baserte regimer: 12 (95%, CI, 9,46 til 14,54) versus 8 (95%, CI, 3.308- 12.192) måneder,
p
= 0,034. Resultatene av denne undersøkelsen bekrefter også den overlegne følsomhet av cisplatin-baserte regimer i assosiasjon med cetuximab sammenlignet med karboplatin-baserte regimer som tidligere er rapportert i litteraturen [9]. Karboplatin-baserte regimer er reservert for pasienter som ikke kan tolerere cisplatin på grunn av dårlig ECOG status eller andre tilleggslidelser, som for eksempel diabetes (med nevropati) eller forrige stadium I-III nyresvikt [29]. I tillegg til disse resultater, er presentert toksisitetsprofilen var meget akseptabelt og kontrollert hos pasienter som ble behandlet i denne kohort. Frekvensen av febril nøytropeni var lavere enn det som er rapportert i EXTREME rettssaken for PF + cetuximab (5,7% versus 22%). Dette resultat kan forklares ved den foregående behandling med rutine profylaktisk antibiotika-behandling med ciprofloksacin og G-CSF (granulocyttisk koloni og stimulere faktor) som fikk pasientene [30] – [32]. Pasientene opplevde færre grad 3 eller grad 4 bivirkninger enn de pasientene som er involvert i EXTREME rettssaken [3]: hudutslett, 3,8 versus 9%; anemi, 2,8% versus 13%; trombocytopeni, 0,9 versus 11%; hypomagnesemi, 2,8 versus 5%; lungebetennelse, 2,8% versus 4%; sepsis, 0,9% versus 4%; oppkast, 0,9% versus 5%, henholdsvis (tabell 4). Men pasientene opplevde mer mukositt grad 3 eller 4 hendelser (3,8%) enn tidligere rapportert for PF + cetuximab diett [3]. Regimet toksisitetsprofil kan være mer ensartet og kan bli bedre håndtert i en felles europeisk omfattende institusjon studie enn i en multisenterstudie som involverte 81 sentre i 17 forskjellige europeiske land. Kjemoterapi støttebehandling for å kontrollere oppkast [33] – [35], hematologiske effekter [30], [36] – [38] og infeksjoner [30], [32] vil avhenge av ulike lokale protokoller, populasjoner, miljøeksponeringer og offentlig helsemessige forhold. For pasienter med residiverende /metastatisk sykdom og lav, men tilstrekkelig treningsfunksjonstilstand, andre alternativer som cetuximab og placlitaxel [10], cetuximab og bevacizumab [39], oksaliplatin, infusjon-5-FU og cetuximab [12] har blitt studert og viste lovende resultater. I 2012 Hitt
et al.
[10] publiserte resultatene av en fase II studie som vurderte 46 avansert SCCHN pasienter som fikk paklitaxel 80 mg /m
2 og cetuximab 400/250 mg /m
2 ukentlig inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. ORR var 54% (95% CI, 39-69%), og PFS var 4,2 (95% CI, 2.9-5.5) måneder. OS ble vist å være 8,1 (95% KI, 6.6-9.6) måneder. De vanligste grad 3 eller 4 bivirkninger var hudutslett (24%), asteni (17%) og nøytropeni (13%). Forfatterne konkluderte med at dette regimet er trygt og godt tolerert og hadde lovende resultater for medisinsk uskikket pasienter og pasienter som platina er kontraindisert. I 2013 Argiris
et al.
[39] rapporterte resultatene av en annen fase II-studie melde 46 avansert SCCHN pasienter som fikk ukentlig cetuximab 400/250 mg /m
2 og bevacizumab 15 mg /m
2 på dag 1 gitt intravenøst hver 21. dag inntil sykdomsprogresjon eller forekomst av uakseptable bivirkninger. ORR var 16%, PFS var 2,8 måneder, og operativsystemet var 7,5 måneder. Den vanligste klasse 3 eller 4 bivirkninger oppstod i løpet av mindre enn 10% av alle pasientene. Til tross for disse beskjedne resultater, er flere fase III studier fortsatt nødvendig for å fastslå hvilken rolle biologiske agenter kombinasjoner i denne pasientgruppen.
Konklusjoner
Kombinasjonen av anti-EGFR terapi med platinabasert kjemoterapi er en hjørnestein i den nye æra av SCCHN behandling. I løpet av de siste 30 årene har det ikke vært vesentlige innovasjoner om systemisk behandling for tilbakevendende /metastatisk sykdom. Cetuximab har dukket opp som en sentral aktør i behandlingen av SCCHN pasienter i forbindelse med platina og 5-FU. Så langt vi kjenner til, er vår retrospektiv studie den første til å rapportere om den medisinske erfaring med dette regimet i en relativt stor søreuropeisk portugisiske befolkningen. Videre har vi bekreftet at resultatene var i overensstemmelse med litteraturen. Dermed er det cisplatin-baserte PF + cetuximab diett et godt alternativ for systemisk behandling i medisinsk skikkede avanserte SSCHN pasienter. Dessuten har behandlingen et godt tolerert toksisitetsprofil. Videre studier er garantert å finne biomarkører for å tilpasse behandling og bedre resultater i dette settet av pasientene.
