Abstract
Bakgrunn
Lungekreft er den mest vanligvis diagnostisert cancer og ledende årsak til kreft mortalitet i verden. En enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), rs402710, som ligger i 5p15.33, ble først identifisert til å være forbundet med risikoen for lungekreft i en genom-bred krets studien. Men noen følgende replikering studier gitt inkonsistente resultater.
Metode og funn
En case-control studie av 611 tilfeller og 1062 kontroller i en kinesisk befolkning ble gjennomført, og deretter en meta-analyse integrere nåværende og tidligere publiserte studier med totalt 31811 tilfeller og 36333 kontroller ble utført for å utforske den virkelige effekten av rs402710 på lungekreft mottakelighet. Signifikant sammenheng mellom SNP rs402710 og lungekreft ble observert i både case-control studier og meta-analyse, med ORS lik 0,77 (95% CI = 0,63 til 0,95) og 0,83 (95% CI = 0,81 til 0,86) i dominant modell, respektivt. Ved stratifisert analyse av vårt case-control studie ble foreningene også observert i aldri røyker gruppe og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) gruppe med ORS lik 0,71 (95% CI = 0,53 til 0,95) og 0,69 (95% KI = 0,55 til 0,87), som var bemerkelsesverdig at større effekt av mindre allelet T ble sett i de to grupper enn den i den samlede lungekreft. Dessuten indikerte sensitive og kumulativ analyse robust stabilitet av dagens resultater fra meta-analyse.
Konklusjon
Resultatene fra vår replikering studien og meta-analysen gitt fast bevis for at rs402710 T allel betydelig bidratt til redusert risiko for lungekreft, og case-control studie antydet at varianten kan gi sterkere effekt på NSCLC og som aldri har røykt. Imidlertid er mekanismen bak den polymorfisme overdragelse mottakelighet for lungekreft garantert å avklare i oppfølgingsstudier
Citation. Lu X, Ke J, Luo X, Zhu Y, Zou L, Li H, et al. (2013) SNP rs402710 i 5p15.33 er assosiert med Lung Cancer Risk: A Replication Study in kinesisk befolkning og en meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e76252. doi: 10,1371 /journal.pone.0076252
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Det medisinske fakultet, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 11 april 2013; Akseptert: 21. august 2013, Publisert: 23 oktober 2013
Copyright: © 2013 Lu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste diagnosen kreft og ledende årsaken til kreftdødelighet i verden, med 1,61 millioner nye bekreftede tilfeller og 1.38 million dødsfall av lungekreft årlig [1] .Det er flere faktorer tildele til lungekreft, hvorav miljøeksponering, primært for å røyke, er den viktigste risikofaktoren. Men ikke alle lungekrefttilfellene skyldes røyking, og økende bevis for sammenhengen mellom genetiske faktorer og risikoen for lungekreft blir identifisert av hundrevis av studier [2], [3]. Den eksisterende bevis antydet at genetiske faktorer kan spille en svært viktig rolle i utviklingen av lungekreft.
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS), som tar sikte på å dekke de fleste genetiske variasjonen av genotyping opp til 1.000.000 enkelt nukleotid polymorfismer (SNPs) og ikke krever forkunnskaper i gen-funksjon, blir effektivt brukt til å identifisere sammenhengen mellom vanlige genetiske varianter og kompleks sykdom [4], [5], [6], [7]. Nylig flere genomassosiasjons studier har identifisert flere nye SNP’er på kromosom 15q25 [8], [9], [10], 5p15 [11], [12] og 6q21 [11], forbundet med lungekreft. Blant disse SNPs, rs402710 på 5p15.33, som ligger i intron regionen leppe- og ganespalte trans 1-lignende (
CLPTM1L
), ble først identifisert i en GWAS sett av 3,259 saker og 4,159 kontroller og en replikering sett av 2.899 saker og 5,573 kontroller av McKay JD et al [12].
CLPTM1L
, alias
CRR9
, som ble funnet å uttrykke i ulike vev, inkludert lungevev og overuttrykke i cisplatin-resistente cellelinjer, koder et enzym-leppe- og ganespalte trans-membran 1 -lignende som kan være assosiert med apoptose [13]. I betraktning av lokalene, har dette forbundet SNP rs402710 tiltrukket seg mange etterforskere oppmerksomhet fra flere land og regioner. Flere oppfølging replikering studier har dundrende kopiert signifikant sammenheng av SNP med lungekreft, i kaukasisk [14], [15], [16] og asiatisk [16], [17], [18], [19] befolkning. Men noen andre replikering studier viste inkonsistente resultater [20], [21], [22]. To kinesiske replikasjonsstudier mislyktes i å identifisere den tilsvarende effekt i separate kinesisk befolkning [20], [21], som kan være på grunn av den lille prøvestørrelsen. I tillegg, på grunn av fenomenet «vinnerens forbannelse» at effekten størrelser av innledende positive studien er vanligvis overvurdert, følgende replikering studiene er muligens å være underpowered og deretter svært sannsynlig til å mislykkes hvis de nødvendige utvalgsstørrelser er basert på opprinnelig overvurdert effektstørrelser [23]. Likevel, meta-analyse, en metode som kombinerer data sammen for å gjøre utvalgsstørrelsen eksponentiell vekst for å få nok strøm, kan avklare inkonsistente resultater i genetiske assosiasjonsstudier [24]. Derfor gjennomførte vi en case-control studie for å undersøke sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft i kinesiske befolkningen, etter det ble en meta-analyse som kombinerer tidligere publiserte studier og vår nåværende studie gjennomført for å gi et mer presist anslag av denne foreningen.
Materialer og metoder
Study befolkningen
Mellom 2009 og 2011, totalt 611 nye bekreftede tilfeller og 1062 kreftfrie kontroller ble hentet fra Tongji Hospital of Huazhong universitetet of Science and Technology (Hust). Alle av dem var genetisk urelaterte etniske Han-kinesere bosatt i Wuhan City eller omkringliggende områdene i Hubei-provinsen i det sentrale Kina. De 611 tilfellene var histopathologically klare, uten noen behandling (slik som radioterapi eller kjemoterapi) forut for samling av blodprøver. Alle kontroller ble tilfeldig valgt fra enkeltpersoner som deltok i en helsesjekk-up program på samme sykehus i samme periode som sakene ble rekruttert. Kontrollene hadde ingen historie av kreft og var frekvens tilpasset sakene etter alder (± 5 år), kjønn, kjønn og boligområde (urban eller rural). Etter en skriftlig informert samtykke var oppnådd, ble en 5 ml perifer blodprøve og et spørreskjema oppsamlet fra hvert emne. Røyker ble definert som en person som hadde røykt minst én sigarett per dag 1 år eller lenger når som helst i livet, mens aldri-røykerne ble definert som de som ikke hadde. Denne studien ble godkjent av etisk komité Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology.
Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra 5-ml perifer blodprøve bruker Slapp Gene Blood DNA System DP319-02 (Tiangen, Beijing, Kina) i henhold til produsentens instruksjoner. De genotyper av rs402710 SNP ble utført av TaqMan SNP genotyping analyse (Applied Biosystems, Foster City, California) bruker 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, California) uten å vite fagenes sak eller kontroll status. For å validere resultatene, ble 5% dupliseres prøvene tilfeldig valgt å vurdere reproduserbarhet, med en konkordans hastighet på 100%.
Statistisk analyse
Forskjeller i fordelingen av demografiske karakteristika, utvalgte variabler og genotyper mellom saker og kontroller ble undersøkt av
χ
2
test og
t
test. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble testet ved en egnethets
χ
2
testen i kontrollpersoner. Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å estimere råolje odds ratio (OR), justert OR og deres 95% konfidensintervall (CIS) for effekten av rs402710 genotyper på risikoen for lungekreft, med justering for alder, kjønn og røykestatus, der det er hensiktsmessig. For å unngå antakelsen av genetiske modeller, dominant (TT pluss CT vs CC), recessive (TT vs CT pluss CC) og additive modeller ble også analysert. Alle analysene ble utført ved bruk av SPSS versjon 19.0. Kriteriet for statistisk signifikans bortsett heterogenitet testen var
P
0,05, og alle statistiske tester var tosidig
Meta-analyse av rs402710 i forbindelse med risikoen for lungekreft
Fulgte metodene foreslått av Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) [25] og meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE) retningslinjer [26], vi bruker søkeordene
rs402710 , 5q15.33
eller
CLPTM1L
, kombinert med
lungekreft, lunge neoplasi, lunge adenom
,
lungekarsinom
, eller
lungetumoren
i PubMed, Embase og ISI Web of Knowledge databaser for publiserte studier uten språkbegrensninger. Referanser sitert av de hentede artiklene ble også skannet for ytterligere informasjon. Kvalifiserte studier måtte oppfylle følgende kriterier: (a) en case-control eller nestet case-control studie vurdere sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft risiko; (B) inneholdt tilstrekkelig informasjon om genotype eller allel frekvens for risikoestimater, eller originale data som vi kan regne ut hva vi trenger; (C) genotyper i kontrollene var i Hardy-Weinberg likevekt (
P
0,01); (D) studier av mennesker. Hvis det var parallell publisering, valgte vi studie med større utvalg. Hvis mer enn en etnisk befolkning var involvert i en rapport, ble hver populasjon vurderes for seg
Følgende data ble hentet fra kvalifisert undersøkelse utført av to uavhengige forfattere (Xuzai Lu Xia Luo):. Forfatter, årsmodell publikasjon, geografisk plassering, etnisitet av studiepopulasjonen, studiedesign, genotyping metode, antall tilfeller og kontroller, mannlig /kvinnelig hastighet, gjennomsnittsalder, familiehistorie med kreft, kilden til kontrollgruppen, frekvenser av genotyper i saker og kontroller. ORS og 95% CI’er som beregninger av effektstørrelse ble beregnet på nytt for allelet T versus C, genotyper CT versus CC og TT versus CC og så var de dominerende, recessive og additive modeller hhv.
χ
2
basert Cochran
Q
statistikk test ble benyttet for å teste heterogenitet (sanne variansen av effektstørrelse på tvers av studier), og vi vurderte at heterogeniteten var betydelig hvis
P
0,100 for
Q
statistikk [27]. Senere har
I
2
statistikk, som viser hvor stor andel av variasjonen i effekt estimering, ble ansatt for å kvantifisere heterogenitet blant studier (
I
2
= 0-25 %, ingen heterogenitet;
I
2
= 25-50%, moderat heterogenitet;
I
2
= 50-75%, stor heterogenitet;
I
2
= 75-100%, ekstrem heterogenitet) [28]. Når heterogenitet var ubetydelig (
P
0.1 for
Q
statistikk), samlet vi data fra studier av en fix-effekt-modell ved hjelp Mantel-Haenszel metoden, ellers benyttet vi en tilfeldig effekt modellen ved hjelp DerSimonian og Laird metoden [29]. For å forklare kilder til heterogenitet kryss studier, stratifisert analyse, i henhold til etnisitet (asiatisk og kaukasisk), utvalgsstørrelse (≤1000 og 1000), ble utført. Deretter ble kumulativ meta-analyse gjennomført for å observere utviklingen av sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft i kronologisk rekkefølge av de kvalifiserte litteratur [30]. Sensitivitetsanalyse ble benyttet for å estimere respektive påvirkning av hver studie på totale anslaget ved utelatt hver studie i sin tur [31]. Publikasjonsskjevhet ble oppdaget av trakt tomten [32], som asymmetri ble undersøkt med Egger test og Begg test [33] og en trim og fylle metoden [34], om nødvendig (
P
0,05 for Egger test eller Begg test), ble brukt. Alle statistiske analyser ble utført av Stata versjon 11.0. Alle
P
verdier er tosidige med et betydelig nivå på 0,05. Hvis vi fikk en signifikant sammenheng mellom SNP og kreftrisiko lunge, analyser bioinformatikk ble videre foretatt for å forutsi funksjonen av rs402710 ved hjelp av tre omfattende bioinformatikk «FastSNP» (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages /input_CandidateGeneSearch.jsp), «SNP info» (https://manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) og «F-SNP» (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/).
Resultater
Resultater fra case-control studie
Kjennetegn på studiepopulasjonen.
Det er totalt 611 lungekreft tilfeller og 1062 kreftfrie kontroller ble inkludert i vår studie. Det som kjennetegner alle fag var oppført i tabell 1. Menn var 68,6% blant tilfellene sammenlignet med 70,2% blant kontrollene (
P
= 0,475). Gjennomsnittsalderen var 60.97 (± 10,76) år for saker og 61,71 (± 9,36) år for kontroller (
P
= 0,145). Det var heller ingen signifikant forskjell i fordelingen av alder ( 50 og ≥ 50 år gammel,
P
= 0,070). Flere røykere ble observert i saker sammenlignet med pasienter i kontrollgruppen (
P
0,001), med tanke på at de fleste lungekrefttilfellene skyldes røyking. 421 (68,9%) av tilfellene ble histopathologically bekreftet som ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), inkludert plateepitelkarsinom, adenokarsinomer og store celle lungekarsinom, i mellomtiden NSCLC står for ca 80% av primærlungekrefttilfellene generelt.
Association analyse.
takst av genotyping var 99,6% for de SNP rs402710. Fordelingen av SNP genotyper i saker og kontroller ble vist i Tabell 2. genotyper i kontrollene var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,955). Signifikant forskjell ble observert i fordelingen av genotyper mellom saker og kontroller (
χ
2
= 4,368,
P
= 0,037).
Etter multivariate logis regresjonsmodell justert for alder, kjønn og røykestatus, ble observert signifikant sammenheng mellom rs402710 og lungekreft i heterozygote modell (CT versus CC: OR = 0,75, 95% CI = 0,60 til 0,93), noe som indikerte at personer med CT genotype hadde en betydelig redusert risiko for lungekreft sammenlignet med CC genotypen bærere. Likeledes ble signifikante assosiasjoner funnet i dominerende og additive modeller (dominerende modellen: OR = 0,77, 95% CI = 0,63 til 0,95, additiv modell: OR = 0,85, 95% CI = 0,73 til 0,99). En dominerende modellen var en T carrier (TT pluss CT) gruppe som ble kombinert TT bærere med CT-bærere for å øke statistisk styrke. Det per-T-allelet OR kunne beregnes på en additiv modell. Vurderer røyking er en viktig faktor som bidrar til lungekreft, vi henholdsvis stratifisert sakene og kontrollene i to grupper, røyker og aldri røyker, for å oppdage sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft. Den samme effekten mellom rs402710 og lungekreft ble også observert i heterozygote og dominerende modellene i aldri røyker gruppe (heterozygote modell: OR = 0,66, 95% CI = 0,48 til 0,90; dominerende modellen: OR = 0,71, 95% CI = 0,53 til 0,95 ). Men ingen gyldige sammenhenger ble funnet under noen modeller av røyker gruppe, noe som tyder på at T operatører som aldri røyker kan ha mindre risiko for lungekreft enn de røykere.
For å utforske rs402710 effekt på NSCLC, vi også sammenlignet genotypen fordeling mellom NSCLC tilfeller og kontroller. Som totalt lungekreft, tilsvarende positiv assosiasjon og sterkere genetisk effekt ble funnet i tre modeller av NSCLC (heterozygote modell: OR = 0,67, 95% CI = 0,53 til 0,86; dominerende modellen: OR = 0,69, 95% CI = 0,55 til 0,87; additiv modell: OR = 0,78, 95% CI = 0,66 til 0,93). Det er bemerkelsesverdig at større effekt av mindre allelet T ble sett i NSCLC enn den samlede lungekreft. Men utover det, i allelisk modellen, t allel bærere viste også en betydelig beskyttende effekt sammenlignet med de med C-allelet (OR = 0,79, 95% CI = 0,66 til 0,94). Senere har NSCLC og kontroller ble igjen inndelt i to grupper: røyker og aldri røyker samme måte under de samme fire modeller for aldri røyker gruppe, positiv sammenheng og sterkere genetisk effekt ble funnet. Men signifikante assosiasjoner var fortsatt ikke funnet under noen modeller av røyker gruppe.
Resultater fra meta-analyse
Karakteristisk av inkluderte studier.
Som show i figur S1, vi fant 16 potensielt relevante rapporter etter omfattende søk, hvorav, ble 2 rapporter med utilstrekkelig informasjon utelatt etter kontakt med forfatterne av e-post [35], [36]. Men dataene i en rapport utført av Xun et al [37] helt kom fra en GWA studie av McKay et al [12], som først identifiserte sammenhengen mellom rs402710 og risikoen for lungekreft. En studie utført av Truong et al [16] inneholdt to etnisiteter av kaukasiske og asiatiske. Til slutt, som vist i tabell 3, ble studien 13 rapporter pluss vårt case-control omfattende 21 studier av 31811 saker og 36333 kontroller er inkludert i denne meta-analyse [12], [14], [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [38], [39], [40], som involverer 13 kaukasiske studier og 8 asiatiske studier.
Felles hyppigheten av risiko allel.
HapMap database vises at T allelfrekvenser av rs402710 i kaukasiske, kinesisk og japansk var 36,5%, henholdsvis 31,5% og 30,9%. Og vi på samme måte fant de samlede T allelfrekvenser var 35,0% (95% KI = 34,5% -35,4%) i kaukasiske kontroller og 31,7% (95% KI = 30,6% -32,9%) i asiatiske kontroller i vår meta-analyse under faste og tilfeldige modell hhv.
Generelt meta-analyse av rs402710 i forbindelse med lungekreft.
Som vist i tabell 4, ble ingen signifikant bevis for heterogenitet påvist i alle genetiske modeller (
P
0,10), derfor en fix-effekt-modell ble benyttet til bassenget OR for alle modeller. I allelisk modell, som vist i figur 1, er T-allelet presentert en sammenslått OR av 0,86 (95% CI = 0,84 til 0,88) sammenlignet med C-allelet. Genotypiske Ors av TT versus CC og CT versus CC var 0,73 (95% CI = 0,69 til 0,77) og 0,86 (95% CI = 0,83 til 0,89). Tilsvarende de dominerende, recessive og additive modeller ble alle signifikant assosiert med lungekreft (dominerende modellen: OR = 0,83, 95% CI = 0,81 til 0,86; recessive modell: OR = 0,79, 95% CI = 0,75 til 0,83; additiv modell : OR = 0,86, 95% CI = 0,84 til 0,88)
stratifisert analyserer
Vi utførte stratifiserte analyser for å undersøke mulighetene kilden til heterogenitet av etnisitet og prøve.. størrelse (tabell 5). Etter stratifisert etter etnisitet, ble ingen signifikant mellom-studie heterogenitet oppdaget i kaukasiske (
P
heterogenitet
0,1, alt
I
2
= 0%), i mellomtiden heterogenitet i heterozygot (
i
2
= 38,7%) og recessiv (
i
2
= 39,3%) modell blant asiatiske studier noe økt fra ingen heterogenitet klasse til moderat grad . Det kan skyldes at heterogenitet i stor grad kom fra asiatiske studier og heterogenitet i kaukasiske studier var liten. Selv heterogenitet i asiatiske studier som kunne gjøres rede for ulike studiedesign og genotyping metoder nådde moderat grad, verdiene av
P
for heterogenitet var større enn 0,10. Med andre ord, resultatene av meta-analyse i asiatiske studier var troverdig og representant. Til tross for dette, ble signifikant sammenheng mellom SNP rs402710 og lungekreft fortsatt identifisert i alle genetiske modeller av både kaukasiske og asiatiske grupper. Deretter ble dataene for genotypene stratifisert av prøvestørrelsen, som ble definert stor gruppe når det var mer enn 1000, ellers var liten gruppe. I de to undergrupper, alle genetiske modeller utstilt signifikant sammenheng med redusert kreftrisiko lunge, og viste ingen signifikant mellom-studie heterogenitet.
For å gi et mer presist anslag på effekten av rs402710 på NSCLC, vi kombinert vår nåværende studie og tidligere publiserte studier som viste detaljert informasjon om NSCLC, inkludert 5 studier av 6060 NSCLC tilfeller og 8678 kontroller. Den heterogenitet i heterozygot (
I
2
= 45,7%) og dominant (
I
2
= 35,8%) modell blant NSCLC studiene var moderat, noe som kan skyldes ulike studiedesign og genotyping metoder. Under faste effekt-modell, er signifikant sammenheng med redusert kreftrisiko lunge ble utstilt i alle genetiske modeller.
Sensitivitetsanalyser og kumulative meta-analyser.
For å vurdere effekten av enkelte studium på sammenslått estimat, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å utelate hver studie i sving. Som vist i tabell 6, er resultatet av alleliske modellen var spesielt robust da vi eliminert hver studie. Det var nesten ingen endring av ORS og 95% CI’er etter hver sletting (figur 2). Tilsvarende resultater eksisterte i andre genetiske modeller og ingen enkelt studie tydelig endret samlede ORS.
Akkumulert meta-analyser ble også gjennomført i alle genetiske modeller via utvalg av studier ved kronologisk rekkefølge. Som vist i figur 3, i allelisk modellen, 95% konfigurasjons for den sammenslåtte ELLER ble gradvis smalere med hver akkumulering av flere studier, noe som indikerte at nøyaktigheten av beregningen ble gradvis styrket ved kontinuerlig å tilsette mer prøven. Lignende resultater ble også observert i andre genetiske modeller.
Publication bias.
Som reflektert av trakten tomten, Egger test og Begg test, var det ingen publikasjonsskjevhet under alle genetiske modeller (
P
Egger
0,05,
P
Begg
0,05) og trakt tomten var visuelt symmetrisk
De bioinformatikk analyser av. rs402710.
Bare én av de tre bioinformatikk, «F-SNP» prognostisert at SNP var sannsynlig å delta i transkripsjonsregulering med lav poengsum.
Diskusjoner
i vårt case-control studie ble en signifikant sammenheng mellom SNP rs402710 og risikoen for lungekreft avslørt etter heterozygot, dominant og additiv modell i kinesiske befolkningen. I tillegg er følgende meta-analyse integrere vår nåværende studie og 13 tidligere studier med totalt 31811 tilfeller og 36333 kontroller, concordantly demonstrerte sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft under alle seks genetiske modeller. Deretter, med hver akkumulere mer kronologisk data, vises kumulativ meta-analyse av mer presise effekten av denne varianten med 95% CI’er av de samlede ORS blir gradvis smalere. Før og etter sletting av hver studie, estimater av alle genetiske modellene var lik i sensitivitetsanalyse, manifesterer den robuste stabiliteten i meta-analysen. Lille publikasjonsskjevhet ble oppdaget.
rs402710 ligger i intron 4 av
CLPTM1L
gen på kromosom 5p15.33, som inneholder to biologisk relevante gener for lungekreft, TERT (telomerase revers transkriptase ) og
CLPTM1L
. Kopien antall gevinst på denne delen av kromosomet 5p er den hyppigste cytogenetisk hendelse i de tidlige stadier av NSCLC [41]. Men for en lang tid, funksjonene til
CLPTM1L
genet ble dårlig forstått, og det ble observert som en cisplatin-motstandsfaktor in ovarian cancer-cellelinjer som ikke kan tas som en funksjon av
CLPTM1L
genet på onkogenese [42]. Bemerkelsesverdig, publisert i juni 2012, James MA et al [43] viste at
CLPTM1L
, som en overuttrykt protein i lunge kreftceller, beskyttet mot gentoksisk spenning indusert apoptose gjennom regulering av BCL-XL, som impliserte at anti-apoptotiske
CLPTM1L
funksjon kan være en mulig mekanisme for mottakelighet for lunge tumorigenesis.
CLPTM1L
gen variant rs402710 er assosiert med høyere DNA adduktdannelse i tumor tilstøtende lungevev [38]. Nivåer av disse DNA-addukter (som dannes av polysykliske aromatiske hydrokarboner og aldehyder som finnes i sigarettrøyk) kan brukes som en biomarkør regnskapsmessig eksponering for tobakk karsinogen. Det er mulig at den rs402710 varianten kan forsterke dannelsen og varighet av DNA-addukter. Imidlertid er sammenhengen mellom denne varianten og
CLPTM1L
genet ikke klart. Gjennom bioinformatikk analyse, fant vi at denne varianten kan delta i transkripsjonsregulering. Men virkningen av SNP i lungen tumorigenesis trenger å bli bekreftet av videre studier.
følsomhet locus rs402710 ble først identifisert i en GWA studie av kaukasiske befolkning ved Mckay JD et al [12], men etter -up replikering studier viste inconsonant resultater. Sammenhengen mellom rs402710 og lungekreft har blitt henholdsvis bekreftet i noen av de genetiske modeller i Japan befolkning [18], Korea befolkning [19], [40] og blandet asiatiske populasjonen [17], men to replikasjonsstudier hos kinesisk populasjon ikke klarte å utføre de tilsvarende resultater [20], [21]. Selv om en meta-analyse om dette SNP rs402710 av Simone Mocellin et al [44] trakk en positiv konklusjon, den inneholdt 10 studier før 2011 og bare demonstrert allel modell. I vårt case-control studie i kinesiske befolkningen, ble sammenhengen mellom rs402710 og beskyttende effekt av lungekreft identifisert i heterozygote, dominerende og additive modeller, men mislyktes i allel, homozygot og recessive modeller, kan være på grunn av lite utvalg av studien . I NSCLC, er det bemerkelsesverdig at større effekt av den mindreårige allelet T ble oppdaget i NSCLC enn den totale lungekrefttilfellene. I tillegg er følgende meta-analyse som omfatter 31811 tilfeller og 36333 kontroller konsekvent foreslo signifikant sammenheng av rs402710 med beskyttende effekten av lungekreft i alle genetiske modeller. Etter stratifisering av etnisiteter eller studere utvalgsstørrelsen ble signifikant sammenheng mellom SNP rs402710 og lungekreft identifisert i alle genetiske modeller av alle undergrupper. Men den genetiske virkning på kaukasisk var sterkere enn den for asiatisk under hvert genetisk modell, sannsynligvis relatert til forskjellige allel frekvenser mellom asiatiske og kaukasisk. I NSCLC, de betydelige assosiasjoner med redusert kreftrisiko lunge ble utforsket i alle genetiske modeller, noe som ytterligere støttet våre funn i case-control studie.
Selv om ingen heterogenitet ble påvist i alle genetiske modeller blant inkluderte studiene, stratifiserte analyser ble likevel utført for å utforske forskjellene mellom etniske grupper eller studere utvalgsstørrelsen. I kaukasiere, ble ingen signifikant heterogenitet oppdaget, mens heterogenitet i heterozygot og recessive modell blant asiatiske studier økt fra ingen heterogenitet klasse til moderat grad. Det samme fenomen, at heterogeniteten mellom store prøvestørrelse studier ble fjernet og den lille gruppen økes, eksisterte etter stratifisert ved studium prøvestørrelse, noe som kan skyldes sampling feil i små studier. Videre sensitivitetsanalyse og publikasjonsskjevhet estimering illustrert gjeldende resultatene av denne meta-analysen var robust.
Til tross for den klare styrken i studien innehar nok strøm, noen begrensninger bør vurderes seriøst. For det første prøven størrelsen på vårt case-control studien var relativt liten. Dernest fraværende data eller utilstrekkelige data begrenset oss til å utføre videre analyse. Dermed kunne vi ikke analyse sammenhengen mellom SNP rs402710 og lungekreft subtyper inkludert adenokarsinom, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft og andre. Til slutt, er lungekreft en kompleks sykdom forårsaket av både genetiske og miljømessige faktorer, men genet-miljø interaksjon kan ikke vurderes på grunn av fravær av miljøinformasjon.
I konklusjonen, dagens case-kontrollstudie og oppfølging meta-analyse bidro sterkt avklare signifikant sammenheng mellom rs402710 og lungekreft, og vår studie antydet at den varianten kan gi sterkere effekt på NSCLC og som aldri har røykt. Men det er nødvendig å iverksette fine kartlegging av 5p15.33 region eller funksjonsanalyse for å identifisere årsaks variant.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Følg diagram studie utvalg
doi:. 10,1371 /journal.pone.0076252.s001 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0076252.s002 plakater (DOC)
